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小儿真菌性肺炎
介绍

什么是小儿真菌性肺炎   真菌性肺炎(mycotic pneumonia)是指由真菌及放线菌引起的肺部感染。真菌侵犯肺脏后,可引起不同程度的肺炎,严重者有肺组织坏死,甚至还经血行播散到身体其他部位。它占所有内脏真菌感染的首位,虽然比较少见,但常在许多全身性疾患基础上发生,可使诊断及治疗发生困难,故在临床工作中有一定重要意义。真菌性肺炎不是常见病,近10~20年来由于广泛应用广谱抗生素、细胞毒药物及肾上腺皮质激素,其发病率及临床重要性正不断增加,并日益受到重视。

病因

(一)发病原因   1. 病原菌 主要的深部真菌病有念珠菌病、曲菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、孢子丝菌病、毛菌病、着色真菌病、隐球菌病及芽生菌病等,目前我国尚无肺部真菌感染发病率的统计资料,但从文献上看,我国肺部真菌感染中大多数为条件致病性真菌,以念珠菌和曲霉菌最为常见,其次为新型隐球菌和毛霉菌。   肺白色念珠菌病:致病力最强。常继发于婴幼儿肺炎、腹泻、肺结核及血液病等。应用抗菌素和激素等是主要诱因。这是因为青霉素有刺激白色念珠菌过度繁殖的作用;广谱抗生素抑制体内细菌,使念珠菌失去细菌的制约;皮质激素可抑制体内的免疫功能。   肺曲霉菌病:在肺部慢性原发空洞性病变存在和某些诱因基础上,曲霉菌继发性感染、寄生引起肺曲霉菌病。慢性寄生性肺曲霉菌病,即曲霉菌寄生于肺空洞性病变内,形成团块状肉芽肿性曲霉菌球,这是最常见的一种类型。   肺隐球菌病:可发生于健康人,但重症隐球菌病仅见于原有免疫系统疾病如艾滋病的患者。在免疫功能受损的病人,隐球菌能够进展活动,引起肺炎并经血行播散至全身。   肺毛霉菌病:机体免疫功能降低时可侵入支气管和肺,产生急性炎症,并经血行累及脑和全身各脏器,也可通过吸入孢子而致病。   组织胞浆菌病:主要分布在美国密西西比河和俄亥俄河流域。在中国十分罕见。常见于免疫功能低下或缺损者,如恶性病,使用大量皮质激素和免疫抑制剂;常见于婴儿或T细胞介导的免疫功能低下的人。   球孢子菌病:主要发生于半干旱气候的地区。吸入真菌后,可无症状,或引起急性和慢性肺炎。多见于男性,尤其是菲律宾人和黑人,以及艾滋病和其他免疫系统受损者。采集痰液标本或其他感染部位标本进行真菌检查或血液抗体检查可确定诊断。   芽生菌病:主要发生于美国的东南、中南和中西部地区,以及北美洲大湖周围地区。被吸入后,真菌主要引起肺部感染;但是感染后一般不出现症状。有些患者出现流感样症状。少数情况下,慢性肺部感染的症状可持续数月。病变可扩散至身体其他部位,以皮肤、骨、关节和前列腺为多见。通常其诊断依靠痰中检出真菌。   2.促发因素 真菌对呼吸道的感染途径大致有两种,一种是原发的吸入感染;另一种是条件致病。促使念珠菌病发生的因素有:   (1)特殊人群:早产儿、新生儿、营养不良儿及虚弱患儿。长期应用静脉高营养病人。先天性免疫功能缺陷者。   (2)继发于疾病:慢性消耗性疾病如恶性肿瘤。影响免疫功能的网状内皮系统疾患及血液病如白血病、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等。代谢紊乱性疾病如糖尿病及肾功能衰竭。获得性免疫缺陷病(艾滋病,AIDS)。全身播散性念珠菌病过去罕见。慢性黏膜念珠菌病可单独发生或见于甲状旁腺功能低下或艾迪生病人。   (3)药物因素:长期使用肾上腺皮质激素及其他免疫抑制药,引起机体免疫功能低下。长期使用广谱抗生素,抑制了肠道内制止念珠菌繁殖的微生物,使菌群平衡失调。目前由于临床应用免疫抑制药和静脉高营养日益增多而较前常见。   (4)医院内因污染的器械(如较长期留置的各种导管)而感染。   (二)发病机制   1.真菌在肺内的感染途径可分为三种类型:   (1)内源性感染,即从正常人口腔和上呼吸道寄生的真菌进入下呼吸道导致感染。原发病灶多在口腔(如鹅口疮),感染可自气管向下蔓延而引起呼吸道疾病,或可经血行播散而波及肺部;   (2)外源性感染,疫力低下患儿吸入大量菌丝及孢子时或是吸入孢子数超出人体防御系统的极限时,可致原发性肺真菌病;   (3)继发性感染,主要继发于肺结核、支气管扩张、肺脓、肺炎、肺囊肿或肺癌的基础上,婴儿及儿童少见。   2.正常情况下,自然界各个角落存在着大量真菌,人体与外界相通的肺脏内亦隐藏着无数真菌,一般不致病。但在下列情况下就可发病。   (1)吸人带有真菌孢的粉尘,而肺部防御系统又不能及时将其清除,常见于在阴湿地方作业的农民、林区工人等。   (2)在我国,真菌感染的高危人群主要是长期大量使用免疫抑制剂、长期大量使用广谱抗生素和免疫功能缺陷的患者。主要见于下列情况:①长期大量使用广谱抗生素,使体内敏感性细菌受抑制,而真菌得以大量繁殖致病。②使用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、代谢拮抗剂、抗癌药物或进行放射治疗等,引起身体防御系统的破坏及功能失调。③发生在某些基础疾病,如肺结核、恶性肿瘤、糖尿病酸中毒、营养不良、尿毒症、烧伤、导管插入、皮肤粘膜损伤等,机体抵抗力下降,使得体内真菌大量繁殖、发病。   (3)身体其他部位的真菌病变经血行、淋巴系统或直接蔓延播散到肺部,此类情况少见。

症状

临床表现:   多数起病急,常有受凉淋雨、劳累、病毒感染等诱因。临床症状主要为咳嗽、咳痰,痰液较粘而致“拉丝”,发烧,气急甚至咳血,胸片表现多样,没有特异性。使用抗生素,病势恶化;用抗真菌药物治疗显效。   常同时有其他念珠菌感染的病灶,如鹅口疮为最多见,个别可有皮肤或消化道等部位的真菌病。   感染可导致急性肺炎,或发展为慢性肺炎,患病者可有咳嗽、发热、肌肉疼痛和胸痛。病情严重时影响气体交换,使动脉血氧饱和度下降而出现紫绀。   极少数情况下,感染可扩散至身体其他部位,尤其是骨髓、肝、脾和胃肠道。少数有恶心、呕吐、腹胀或腹泻等胃肠道症状。严重感染者可出现神志模糊、烦躁、嗜睡、昏迷等。   最常见的四种真菌感染:   白色念珠菌肺炎:临床表现为低热、咳嗽、气促、发绀,精神萎靡或烦躁不安。年长儿可咳出无色胶冻样痰液,偶带血丝。   胸部体征包括叩诊浊音和听诊呼吸音增强,可有管状呼吸音和中小水泡音。X线检查有点状阴影,可似粟粒性结核,并有大片实变灶,少数有胸腔积液及心包积液,同时可有口腔鹅口疮,皮肤或消化道等部位的真菌病。在肺内此菌还可以与耐药性葡萄球菌或大肠埃希杆菌同时存在。   血管侵袭性曲霉菌病:最初有发热、咳嗽及进行性呼吸困难。在CT上的典型征象是毛玻璃状的光晕环,该晕影在病理上为出血性坏死。而气道侵袭性曲霉菌病则没有特异性,类似于细菌性、支原体性、病毒性支气管炎或支气管肺炎,应予鉴别。血管侵袭性肺曲霉菌病可有肺不张表现。   肺隐球菌病:感染初期,多数病人可无症状。少数病人出现低热、轻咳,咳黏液痰,偶有胸膜炎症状。在艾滋病人中隐球菌感染经常是广泛播散的。在免疫功能重度受损的病人中可以发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。X线表现为多形性,轻者仅表现为双肺下部纹理增加或孤立的结节状阴影,偶有空洞形成。   肺毛霉菌病:开始为急性支气管炎症状,累及肺时引起肺实变及肺脓肿,并伴有血栓形成和梗塞的征象。突然发病时,严重者出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等,当累及肺动脉时,可引起致命性大咯血。两肺有广泛湿性罗音及胸膜摩擦音。   诊断:   除根据有以上致病因素外,出现肺部感染症状体征或在真菌流行地区出现肺部感染,经抗细菌治疗无效者,应考虑该病的可能,诊断主要依据病原学检查。其中痰、尿、粪便、分泌物、胸腔积液、血液、脑积液、脓液等的涂片、培养、组织检查找到真菌孢子及(或)菌丝是诊断的重要依据,结合临床资料可作出诊断。要根据多次痰培养结果方能确定真菌性肺炎的诊断。另外真菌抗原皮肤试验、血清学检查、动物接种等可协助诊断。组织学检查见到典型的菌丝及真菌培养阳性,真菌培养基的真菌产出率,比标准的细菌培养基高。 症状体征: 咳嗽 咳痰 气急 突发性疼痛 小儿发热

检查

1.病原学检查   (1)培养及涂片:约10%~20%正常人的痰液也可查得此菌。必须区别是寄生菌抑或为致病菌。   肺白色念珠菌病:   在侵入黏膜致病可形成假菌丝,故痰直接涂片发现念珠菌孢子及假菌丝则有助于诊断。   以沙保葡萄糖琼脂培养基作痰念珠菌分离培养,于37℃温箱或室温下培养3~5天,可见乳白色湿润光泽圆或卵圆形菌落,具特殊酵母香味,如菌落数目超过50%则有诊断意义。当移种在玉蜀黍培养基上时,则可见到分枝状菌丝及厚膜孢子等本菌的特征。   肺隐球菌病:   按标准方法留取痰或脑脊液,经离心沉淀后置于玻片上,加1滴细墨汁染色,覆盖盖玻片,在显微镜下可以找到直径4~20μm的圆形厚壁孢子,内有大小不等的反光颗粒,外有宽阔折光的荚膜。有时可见出芽现象。50%隐球菌脑膜炎患者脑脊液中可用墨汁染色检出隐球菌。   在葡萄糖琼脂培养基上,37℃或室温下孵育可得乳黄色或褐黄色菌落。动物实验证实隐球菌对小白鼠致病。痰或支气管分泌物中找到隐球菌,结合临床可作出肺隐球菌病的诊断。   肺曲霉菌病:   取痰液的标本作直接涂片或培养,涂片可见菌丝或曲霉菌孢子。   分离培养一般选择萨布罗培养基。培养见曲霉菌生长。曲霉菌是实验室常见的污染菌,必须反复涂片或培养,多次阳性且为同一菌种才有诊断价值。   肺毛霉菌病:   标本来自上鼻甲刮片、鼻窦吸出物、痰液及活检标本等,用20%氢氧化钾制成湿片直接镜检,可见典型的厚壁具折光性的菌丝,直径6~15μm,亦可见膨大细胞及弯曲菌丝。孢囊梗直接由菌丝长出,菌丝可分支,呈直角。   将临床标本接种于不含放线菌酮的麦芽糖培养基、马铃薯培养基及普通沙氏培养基中,37℃或25℃培养,生长较快,初起菌落表面呈棉花样、白色,渐变为灰褐色或其他颜色。肺毛霉病发病凶险,而毛霉又常污染痰及环境,故直接镜检往往较培养更有意义。   (2)血培养:特别是在免疫功能低下的患者,血培养多次获得真菌者有助于播散型隐球菌病的诊断。一般血培养较少获得阳性,如为阳性则提示为严重感染。对身体浅表部位发生白色念珠菌感染或念珠菌肠炎者,应早期、反复送检血培养。培养时间不应少于4周。阳性结果有诊断价值。   (3)肺活检:亦有助于确诊。遇危重病例肺部有大块融合病变者,可作肺穿刺,取肺穿刺液作培养及直接涂片,发现病原菌有确诊意义。采用合适的染色方法是提高诊断率的关键。常用的染色方法有嗜银染色法、Gridly染色法、姬姆萨氏染色法、革兰氏染色法、苏木素-伊红(H-E)染色法和过碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。   (4)皮试和动物试验:真菌抗原皮肤试验血清学检查、动物接种等可协助诊断。   (5)PCR检测:PCR检测真菌高度保守特异性rDNA片段的敏感性比乳甘露糖测定及乳胶凝集试验都高。另外,有人将发光剂Calcofluor white,Blankophor和IJvitex等二苯乙烯类化合物用于体液、组织切片、涂片及皮屑毛发进行真菌染色,使标本在紫外线下发出蓝白或黄白色的光,能够提高镜检的敏感性,提高检出率(达95%)。采用该实验检查假阳性率偏高。但随着近年来分子生物学技术的提高,日后会有越来越多的分子生物学技术应用于临床,如生物芯片技术,会进一步提高临床诊断率和缩短检查周期。   (6)X线检查   肺白色念珠菌病:有点状阴影,可似粟粒性结核,并有大片实变灶,少数有胸腔积液及心包积液,肺部病变主要分布在中、下野,尤以下部为多,一般不侵犯肺尖。少数患儿可并发渗出性胸膜炎。阴影在短期内变化很大,一处肺野阴影减退,另一处阴影又可增多。急性血行播散性炎真菌性时,X线检查可见粟粒状阴影、弥散性结节状阴影或多发性小脓肿。   肺隐球菌病:X线表现为多形性,轻者仅表现为双肺下部纹理增加或孤立的结节状阴影,偶有空洞形成。急性间质性炎症可表现为弥漫性浸润或粟粒样病灶。   肺曲霉菌病:曲霉菌支气管肺炎:肺纹理增多,肺部可见弥漫性斑片状模糊阴影、团块状阴影。球型肺曲霉菌病:可见圆形曲霉球悬在空洞内,形成一个新月体透亮区,有重要诊断价值。   肺毛霉菌病:大多呈迅速进展的大片肺实变阴影,可形成空洞,或为肺梗塞阴影。少数呈小结节状阴影。

诊断与鉴别

肺部真菌病的临床及X线表现多无特异性,易与肺部常见疾病如肺结核、肺炎、寄生虫病、肺肿瘤、慢性支气管炎等混淆。气道侵袭性曲霉菌病没有特异性,类似于细菌性、支原体性、病毒性支气管炎或支气管肺炎,应予鉴别。   1.细菌性肺炎:在儿童、老年人和免疫抑制患者中病死率极高。常有受寒、劳累等诱因或伴慢性阻塞性肺病、心力衰竭等基础疾病,有上呼吸道感染史。多数起病较急。发热常见,多为持续高热,抗生素治疗后热型可不典型。可做痰培养分离致病菌来明确诊断。   2.支原体、衣原体肺炎:可无明显症状。常有声音嘶哑、干咳、有时发热、咽痛等咽炎、喉炎、鼻窦炎、中耳炎和支气管炎等症状,且可持续数周之久,发生肺炎通常为轻型。可进行呼吸道分泌物或灌洗液培养、核酸杂交技术、免疫印迹法明确诊断。另外,衣原体、支原体肺炎对大环内酯类抗生素有效,有助于鉴别诊断。   3.卡氏肺孢子虫肺炎:常发生于免疫低下者,病变局限于肺内。临床表现为发热、咳嗽和进行性气促、紫绀。肺功能示肺容量减少、CO2弥散量及运动后氧分压下降。可做下呼吸道分泌物或BALF涂片哥氏银染色或吉姆萨染色发现特异性囊内结构而确诊。亦可用PCR技术检测卡氏肺孢子虫特异性DNA而明确诊断。   4.病毒性肺炎:是由上呼吸道病毒感染,向下蔓延所致的肺部炎症。本病一年四季均可发生,但大多见于冬春季节,可暴发或散发流行。临床主要表现位发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等。病毒性肺炎的发生与病毒的毒力、感染途径以及宿主的年龄、免疫功能状态等有关。一般小儿发病率高于成人。

治疗

 小儿真菌性肺炎中医治疗方法   中草药:黄连、黄柏、黄芩、黄精、山豆根、一支黄花、土大黄、土荆皮等有抗真菌作用。   小儿真菌性肺炎西医治疗方法   (一)治疗   1.抗真菌治疗 必须早期、足量、足疗程治疗。由于各种真菌对于药物的敏感性有一定的差异,有条件时应做药物敏感试验。根据试验结果选择抗真菌类药物。小儿要根据医生诊断后,适当减量。   常用的抗真菌药有:   (1)两性霉素B(AmB):为广谱第一线抗真菌药物,口服不能吸收,必须由静脉滴入。初为每天0.1mg/kg逐天增加0.1mg/kg,直至每天或隔天1mg/kg,疗程6~12周。对于肺毛霉菌病及肺曲菌病剂量可达1.5mg/kg。滴注前首先以注射用水10ml溶解所需药量,再以5%~10%葡萄糖液稀释成0.1mg/ml的浓度,避光滴注,4~8h滴完,每15~30分钟摇动滴瓶以防沉淀。可先肌注异丙嗪或口服吲哚美辛(消炎痛)预防反应,或同时滴注氢化可的松(每次0.5~1mg/kg)或地塞米松(0.5~1mg/次) 常见的副作用为寒战、高热、恶心、呕吐,其次为低钾血症、肝肾损害等。输注量过大、过快可引起心率失常。停药1周以上者宜重新从小剂量开始。   (2)两性霉素B脂质体:用于无法耐受传统两性霉素B制剂的患者、肾功能严重损害、不能使用传统两性霉素B制剂的患者。起始剂量为每天1mg/kg,经验治疗的推荐剂量为每天3mg/kg,确诊治疗为每天3或5mg/kg,静脉输注的时间不应少于1h。该药肾毒性显著降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。   (3)氟胞嘧啶(5Fc):对念珠菌、隐球菌及曲菌的少数菌株有效。疗效比两性霉素差,临床常二者联合应用。本品易产生耐药性,口服吸收良好,剂量为每天50~150mg/kg,每6小时给药1次,疗程为1~3个月。少数患者有厌食、恶心、腹泻、皮疹、发热、白细胞减少、血小板减少及肝肾损害等副作用。故用药期间应定期检查血象、肝、肾功能。   (4)克霉唑:对念珠菌、隐球菌、曲菌及荚膜组织胞浆菌均有良好的抑菌作用,不易产生耐药性,口服吸收快,4h左右达血药浓度高峰,并广泛分布至心、肺、肾等组织。剂量为每天50~100mg/kg,每8小时1次。副作用轻,主要为恶心、食欲不振、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。少数有白细胞减少、转氨酶升高等。   (5)对氯苯咪唑:具有广谱抗真菌及广谱抗细菌作用。与AmB联用有协同作用。一般静脉用药剂量为每天20~40mg/kg,副作用为恶心、呕吐、皮疹、静脉炎、肝功能损害等。   (6)酮康唑:对念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌有抗菌作用。口服吸收好,毒性小,疗效好,不损害肾功能,与AmB合用能增加杀菌能力。本药不能通过血脑屏障。剂量成人200mg,1~2次/d口服。内脏真菌病用2~4周。组织胞浆菌病用2~4个月。副作用少,偶有恶心、呕吐、食欲减低、头晕、神经质、皮疹、瘙痒、腹泻、便秘、转氨酶增高等。   (7)伊曲康唑:用于曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等感染的预防治疗。第1~2天,200mg,静脉注射,每天2次;第3~14天,200mg,静脉注射,每天1次;每次输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,每天2次,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。长期治疗时应注意对肝功能的监护,不得与其他肝毒性药物合用,静脉给药不得与其他药物采用同一通道。应注意伊曲康唑与某些经肝P450酶系代谢的药物合用时发生的药物之间相互作用。   (8)氟康唑:用于非粒细胞减少患者的深部念珠菌病; 200~400mg/d,若氟康唑治疗5天后,患者仍不能退热,或出现其他症状的缓解,则应改用伊曲康唑等其他药物。最常见的不良事件来自胃肠道,长期治疗者亦需监测肝功能,存在药物相互作用的可能。   (9)卡泊芬净:用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病。第1天70mg,之后50mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。对严重肝功能受损的患者应避免用药。   (10)球红霉素:疗效类似AmB,但毒性较AmB低。口服不能吸收,必须由静脉滴注。开始0.2mg/kg,逐渐增加剂量每次增加0.2~0.4mg/kg,直至每天2~4mg/kg,滴速宜慢,注意点和反应,处理方法同AmB。该药对肾等器官副作用低于AmB。   (11)大蒜素:目前多采用人工合成品。副作用小,剂量小儿10~40ml/d,静滴时应以5%葡萄糖稀释4倍以上,以减少其对血管壁的刺激性。疗程一般为2~4个月。   2.辅助治疗 治疗原发病,增加营养,适量多种维生素。输血或血浆、免疫球蛋白、转移因子、胸腺素等,根据病情应用。在应用抗真菌药物的同时,应积极治疗可能存在的基础疾病,增强机体免疫功能。   3.手术切除 肺空洞型曲菌球病且有反复咯血者,可行外科手术切除。手术方式以肺叶切除术为宜,尽量避免全肺切除术。   (二)预后   根据感染的细菌类型和感染的严重程度,预后不同。院内感染或合并呼吸衰竭者病死率较高。

预防和预后

反复发作呼吸道感染的儿童和成年人;患有慢性疾病的人,如心脏病、肺部疾病、肾病、肝病、糖尿病、恶性肿瘤的患者;长期住院或卧床在家的伤残病患者;何杰金氏病患者等。这些人往往免疫力较低,机体抵御外界有害病菌侵害的能力较弱,是预防的重点。增强体质,提高自身的免疫力,是预防肺炎的有效途径。   近年来由于广谱抗生素的广泛使用,以及慢性消耗性疾病病人长期应用激素、抗肿瘤药物等可导致人体内正常菌群紊乱,免疫功能低下,引起真菌感染,一旦发生应及早治疗。病情较轻的病人在消除诱因(停用广谱抗生素、激素、免疫抑制剂等)后,病情常能渐渐好转,病情较重的病人应及时应用抗真菌药物。由于抗真菌药物多有一些副反应,所以一定要在医生指导下用药。   疫苗预防:注射于上臂外侧皮下,只需注射一次(0 .5毫升),保护期可达5年以上。疫苗接种后,少数人可在注射局部有轻微肿痛,极少数人(少于1%)可出现低热,均可在2~3天内恢复。

并发症

皮肤:鹅口疮、真菌性皮肤感染。   呼吸系统:可有肺不张,可并发渗出性胸膜炎,可发生呼吸衰竭等。   神经系统:可发生中毒性脑病和脑水肿;   心血管系统:功能紊乱,出现休克,易并发心肌炎、心包炎;常可并发Reye综合征;并   泌尿系统:表现为血尿、蛋白尿;   并发细菌感染:常见致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、嗜血流感杆菌及溶血性链球菌等。其病变可为支气管肺炎、大叶性肺炎或肺脓肿。