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弓形体病
介绍

什么是弓形体病   弓形体病(toxoplasmosis)又称弓形虫病是由肉孢子虫科弓形虫属的龚地弓形虫引起的人畜共患性原虫病。本病为全身性疾病,呈世界性分布,人群普遍易感,但多为隐性感染,发病者由于弓形体寄生部位及机体反应性的不同,临床表现较复杂,有一定病死率及致先天性缺陷率,近年确认本病为艾滋病重要的致命性机会性感染。

病因

 (一)发病原因   弓形体为孢子纲球虫目原虫,1971年Hutchison确认弓形体有双宿主生活周期,其中间宿主广泛,包括爬虫类、鱼类、昆虫类、鸟类、哺乳类等动物和人;终宿主则仅有猫和猫科动物。按发育形态分为:①滋养体(又称速殖体),呈新月形,大小(4~7)×(2~4)μm,近钝圆端有一核,另一端有一小副核。②包囊,在中间宿主和终宿主组织内发育,囊壁富弹性,内含多个虫体称缓殖子。③假囊,在组织细胞内,内含速殖体。④裂殖体、配子体和卵囊,在猫等终宿主肠腔黏膜上皮细胞内发育。卵囊大小约10μm×12μm,球形或卵圆形,成熟的卵囊内含2个孢子囊,各含4个子孢子。   卵囊在猫科体内产生,内含的孢子囊对环境有较强的耐受,可存活1年以上,被中间宿主吞食后,在肠内子孢子逸出,穿过肠壁随血流或淋巴系扩散至全身,可侵入各种组织的有核细胞内,以内二裂殖法进行增殖,继则形成多个虫体的集合体假囊,内含虫体即滋养体,滋养体为急性感染期常见形态。当宿主细胞破裂后,可释放出多个滋养体,再侵入其他细胞,如此反复增殖,所导致的病理损害,可引起临床发病。弓形体不仅可以在细胞浆内繁殖,也可侵入细胞核内繁殖。宿主的免疫力抵抗能减缓虫体繁殖速度,并因之虫体分泌形成富弹性囊壁的包囊,内含多个虫体称缓殖子,包囊多见于脑及骨骼肌,为弓形体在中间宿主的最终形式,可存活数月到数年甚或宿主一生,呈隐性感染状态。近年发现人类弓形体病的弓形体株基因型有三类,Ⅰ型株以先天性弓形体病为多见、Ⅱ型株主要见于一般弓形体病包括艾滋病患者、Ⅲ型株主要见于动物。   (二)发病机制   弓形虫的毒素有:弓形虫毒素、弓形虫素、弓形虫因子。其中弓形虫素具有致畸作用。弓形体直接损害宿主细胞,宿主对之产生免疫应答导致变态反应是其发病机制。弓形体滋养体能分泌穿透增强因子,主动攻击使细胞壁发生变化而进入细胞内,使其受损。宿主对之可产生一定免疫力,消灭部分虫体,而部分未被消灭的虫体常潜隐存在于脑部、眼部,并形成包囊。当宿主免疫力降低时,包囊破裂后逸出的缓殖子进入另一些细胞进行裂殖,形成新的播散。包囊可因内含的缓殖子增殖而膨大挤压周围组织器官,导致组织器官功能障碍。弓形体在感染后,可使宿主的T细胞、B细胞功能受抑制,以致在急性感染期虽存在高浓度的循环抗原,但可缺乏抗体。且特异性抗体的保护作用有限,其滴度高低对机体保护作用并无重大意义,仍有再感染可能。由于细胞免疫应答受抑制,T细胞亚群可发生明显变化,症状明显者,T4/T8比例倒置。而NK细胞活性先增加后抑制,但所起的免疫保护作用不明显。近年研究发现IFN、IL-2均具有保护宿主抗弓形体的作用。免疫反应Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型在弓形体病变中均起相当重要的作用。   (三)病理改变   从虫体侵入造成虫血症,再播散到全身器官和组织,在细胞内迅速裂殖,可引起坏死性病变与迟发性变态反应,形成肉芽肿样炎症,多沿小血管壁发展而易引起栓塞性病变。弓形体入侵主要部位肠道一般不引起炎症。最常见的病变为非特异性淋巴结炎,淋巴滤泡增生;肝脏间质性炎症或肝细胞损害,黄疸、肝脏肿大;急性心肌炎、早搏、心绞痛;间质性肺炎;中枢神经系统早期见脑部散在多发性皮质的梗死性坏死及周围炎症,小胶质细胞增生可形成结节,血栓形成及管室膜溃疡,以致导水管阻塞,形成脑积水,此外还可引起脑钙化。视网膜脉络膜炎较常见。尿路感染时尿中可出现红细胞。

症状

1.先天性弓形体病 多发生在孕妇体内存在活动性感染时,临床表现复杂,病情取决于虫株毒力、数量,患者年龄及免疫状况。   孕妇感染弓形体病后,40%左右可传给胎儿,如妊娠早期受染,则胚胎发育障碍,可引起流产、早产、死胎及形成各种畸形或增加妊娠综合症;妊娠晚期受染,胎儿虽可正常发育,出生时或可存活,但多在生后数月、数年或更长时间,可能出现弓形体感染的症候。眼损害、脑瘫、精神症状、癫痫、智力低下常为其重要临床特征,如有脑积水、脑钙化和小头畸形,伴视网膜炎则称为“弓形体病四联”。弓形体病的孕妇虽接受磺胺类、螺旋霉素、乙胺嘧啶等治疗,如时间、疗程、剂量不当,仍可出现受损表现。如前一胎因弓形体感染致畸或死胎的孕妇,若未经有效抗虫治疗,下一胎仍可继续受其危害。先天性弓形体感染直接影响优生优育。   2.获得性弓形体病 获得性弓形体病在感染后8~10天,即可产生特异性抗体,多数为无症状的隐匿型。在严重感染或免疫功能缺陷时临床发病。慢性感染者在包囊破裂时可导致复发。   (1)急性感染  重症型急性弓形体病多发生于免疫功能不全的儿童或成人。常表现出全身症状,高热(张弛热或稽留热,可达40℃)、大关节疼痛、肌肉痉挛疼痛、皮肤斑疹、头痛及淋巴结炎,并可有神经系统症状如抽搐昏迷,也可同时发生心肌炎、间质性肺炎、伴肝脾肿大、蛋白尿、严重贫血等临床症候。病程多2~3周,亦可长达数月,病情严重者可致死。恶性肿瘤患者、接受免疫抑制剂治疗及免疫功能代偿失调的疾病或严重外伤、大手术时的原发感染或原有潜隐感染激活,都可发生。尤其在恶性肿瘤及艾滋病患者,一旦并发,其直接迅速导致死亡的危害性常大于原发病。急性感染的损害部位可以是全身的,也可是某个或部分器官。   (2)慢性感染   ①发热,但发热程度以及持续时间不定。   ②弓形体眼病 常见,主要表现为视网膜脉络膜炎,又以中心性渗出性视网膜炎为多,病灶多呈进行性、反复发作。成人发病可为先天性感染,在免疫功能降低时的激活,亦可为原发性感染。临床。由于破坏性炎症及变态反应关系,自愈倾向与反复发作,常可留下永久性瘢痕,严重地影响视力,并可发生视网膜剥离、白内障、斜视和眼球震颤,继发性乳头萎缩,青光眼等病变,甚至最终失明。先天性弓形体病尚可导致缺眼、小眼球、白内障、皮质盲等病变。   ③弓形体性脑炎 成人或老年人的慢性弓形体病可出现脑炎症状,如颅压高、基底节损害、间脑和下丘脑损害症状、眼球震颤、视力障碍、锥体束征、癫痫发作及精神症状,常呈进行性或复发性,易误诊为脑肿瘤。弓形体性脑炎一般无化脓性表现,且临床缺乏特征性,故有人认为对散发性原因不明的脑炎,应考虑弓形体感染的可能性。艾滋病并发弓形体脑炎,虽多认为系隐性感染的激活,亦不排除急性原发性感染,但均可促使患者加速死亡。   ④弓形体性淋巴结炎 极常见,表现为慢性“淋巴结型弓形体病”,颈或其他部位大小不等、无明显红热痛或仅有轻压痛的肿大淋巴结,病程可达数周、数月甚至一年以上。   ⑤弓形体性心血管病 常表现为心肌炎、心律失常、心包炎、心绞痛、血栓。   ⑥弓形体性肝炎 患者可有黄疸、肝大,亦可伴脾大。感染轻者可无黄疸。获得性弓形体肝炎可为间质性或肝细胞性,继发性者多发生于弓形体性淋巴结炎之后,常渐进性发病,可伴脾肿大,病程较长,易复发,间或有发生肝硬化者。   ⑦弓形体性肺炎 弓形体性支气管炎和肺炎国内外均有报道,临床亦可见大叶性肺炎样或阻塞性肺炎表现。在免疫功能缺陷者,可成为其病死原因之一。   ⑧弓形体胃肠道病 可发生呕吐、便血、顽固性腹泻等。   ⑨其他类型皮肤弓形体病可现斑疹、猩红热样皮炎(多见于四肢躯干)或结节;也可出现弓形体性免疫复合物性肾炎,其余如肌炎、睾丸炎、多发性神经炎亦有报道。此外,近年已证实血源(或器官)供者有弓形体感染,可使受者感染或并发急性弓形体病。由于弓形体有寄生于有核细胞的特性,在成分输血,尤其是输入白细胞时,受感染的可能性更大。 症状体征: 咽痛 癫痫和癫痫样发作 头痛

检查

1.病原学检查   (1)涂片染色法 取病变组织的体液、穿刺液,经姬姆萨氏染色可检出弓形体滋养体或假囊,且可在细胞内甚至核内查见,检出率不一。病理组织石蜡薄切片HE或PAS染色,可查见典型或不典型虫体或片段;但组织形态学变化特异性不明显。   (2)动物接种法 以患者体液或病理组织匀浆,接种小鼠腹腔分离虫体,如第一代未检出时,应予转种,每周1次,至少4~5代未见发病,亦未查见虫体,方可终止。组织培养法亦可分离出虫体。   此外,还可采用集虫法、组织培养法进行检查。   2.免疫学检查   (1)弓形体容易被美蓝染色,当加入正常人体血清时,促使抗体与细胞浆发生作用而引起细胞浆变性,变形的从虫体细胞浆不能被美蓝着色,此法又称为染色试验,可用于早期诊断。本法特异性高,被认为是标准的诊断方法。   (2)以整个虫体为抗原检测血清中抗虫体表膜的抗体,如DT、DAT、IFAT。弓形体初次感染后,抗体很快出现,2~3个月后达高峰,可保持6个月,滴度缓降,2~3年后持续于低滴度稳定期,有的患者一生都可能检出,当激活再燃时抗体复升高。   (3)用虫体裂解后的提取物为抗原检测胞浆成分的抗体,如间接血凝试验(IHA)、乳胶凝集试验(LAT)、酶联免疫吸附试验(ELISA)等及其改良法。但目前国内外多推崇IHA、ELISA两种方法。IHA具有较好的特异性和敏感性,但质控不严格时重复性较差。所检出抗体多在感染后1个月出现,2~4个月达高峰后缓降。ELISA系列对测定早期感染的抗体应答要早于IHA,其对特异性IgM的检出,一般认为是原发性免疫应答早期的特征,但可因抗核抗体、类风湿因子或高滴度IgG的存在而出现假阳性,且近年观察发现其能测出滴度可持续1年或更长,因而降低其结果分析意义。如脐血检出特异性IgM,则显示宫内先天性感染的存在。循环抗原的检出是病原体存在的指征。虫体在不同病期诱导患者免疫应答的抗原,其组分质与量不同,可用弓形体特异性组分识别血清抗体谱进行早期诊断。   核酸分子杂交(Nucleic acid hybridization)、单克隆抗体 (monoclonal antibody,McAb)和聚合酶链反应(polymerase cI1ain reaction,PCR)是近年来发展起来,具有敏感、特异、检测迅速等优点的新诊断技术,在疾病的临床检测上发挥着重要作用。目前,这些技术已经广泛应用于弓形虫DNA的检测。其中,聚合酶链式反应(PCR)技术已普遍使用,虽能有效地扩增弓形体DNA(可证实仅含1pg的存在,约相当2只虫体),但是PCR技术仍然存在假阳性的问题,须全面分析临床症候,以防误导。   3.常规检验血象,白细胞数略有增高,淋巴细胞或嗜酸性粒细胞比例增高,有时可见异型淋巴细胞。

诊断与鉴别

弓形体性淋巴结炎应与细菌性淋巴结炎及恶性病变的淋巴结转移相鉴别。如伴有其他体征和全身症状时,应与传染性单核细胞增多症及恶性淋巴瘤相鉴别。尚需考虑与猫抓病、野兔热及全身性或真菌感染、淋巴细胞白血病、结节病、嗜酸性细胞增生性淋巴肉芽肿等疾病相鉴别。弓形体性中枢神经系统病变,应与其他病原体引起的脑膜脑炎相鉴别,及脑血管病变和颅内占位性病变相区别。久治不愈的神经衰弱表现及以精神障碍为主的脑弓形体病应与其他病因的症状性精神病相鉴别。与上述各种疾病的鉴别一方面可根据患者的发病史,如有无不良饮食史、有无与家养宠物接触史等;另一方面则须借助实验室检查,如细菌培养、组织活检等。

治疗

 (一)治疗   现常用磺胺类、乙胺嘧啶、螺旋霉素、克林霉素等药物,多需联合用药,方可取得一定的杀灭速殖子作用。但药物治疗还存在着疗程长,毒副反应较多,不能消灭包囊,复发率高不能根治等问题。   磺胺类似磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZco)为治疗弓形虫病的首选药物,用量为成人960mg/d,分两次服用,15天为一疗程,间歇5天后再次疗程,一般应进行3~4个疗程。   可用乙胺嘧啶和磺胺甲氧嘧啶联合治疗,每个疗程1月,间隔1月再进行第二疗程。其用法为磺胺药每日2~4g,乙胺嘧啶每日50mg,2d后减为每日25mg,由于乙胺嘧啶是叶酸拮抗剂,为防止或减少副作用,应同时加用叶酸5~10mg/d。乙胺嘧啶可致畸,孕妇忌用。   孕妇及耐药者可服螺旋霉素,3~4g/d,分四次服,连服2月或直至分娩,多用于防止胎儿先天性感染。亦可与磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZco)交替使用。   阿奇霉素对抢救重症患者有较好的疗效。用量为10mg/kg首剂顿服后,5mg/kg,4次/d共5天为1个疗程,必要时5天后再服1个疗程。   也可试用双氢青蒿素,成人40mg,2次/d,6天为一疗程,间歇5天再服1个疗程。也可用林可霉素,每日600~900mg。   (二)预后   取决于宿主受累的器官及免疫状态,多器官受累以及有免疫力低下者预后甚差,死亡率高。单纯性淋巴结型预后多良好,眼弓形体病常反复发作,久治不愈。

预防和预后

妥善处理家畜、家养宠物(尤其是猫)的粪便,防止污染食物水源,接触动物排泄物后要认真洗手。个人注意饮食卫生,不饮生水,勿食未煮熟的肉食,生熟食品用的刀具、菜板不要混用。儿童不要玩猫、狗等动物。在严重流行区可对猫狗进行药物预防

并发症

并发肺炎、心肌炎、睾丸炎、脑膜炎。肺炎患者常出现寒战、高热、咳嗽、咳痰、胸痛等症状。心肌炎可有发热、疲乏、多汗、心慌、气急、心前区闷痛等表现。睾丸炎表现出睾丸疼痛、肿胀、压痛。有脑膜炎患者可出现头痛、呕吐、抽搐、神志不清等症状。